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doi.org/10.53934/9786599965821-01

Este trabalho foi escrito por:

Julia de Jesus Brito¹; Sandra Lorente²;
¹Estudante do Curso de Especialização em Vigilância Laboratorial em Saúde Pública | Programa de Citologia Oncótica – NAP – Instituto Adolfo Lutz; E-mail: [email protected]
²Docente/Pesquisador do Depto de Citologia Oncótica – NAP – Instituto Adolfo Lutz

Resumo: O Papilomavírus Humano (HPV) representa um grupo de diversos tipos de vírus
que infectam células epiteliais mucosas e cutâneas. Com base na probabilidade de desencadear o desenvolvimento de câncer, os HPVs que infectam as mucosas são classificados em alto ou baixo risco oncogênico. Os genótipos de baixo risco abrangem a
maior parte dos 200 tipos conhecidos e estão mais associados a lesões hiperproliferativas
benignas, entretanto, lesões pré-malignas, condilomas, papilomatoses e queratoses podem
estar associadas a estes tipos de genótipos. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação dos vírus HPV de baixo risco oncogênico com lesões precursoras do colo uterino por meio de dados sobre a prevalência dos diferentes tipos de HPV de baixo risco em anormalidades citológicas. O estudo foi uma revisão de literatura do tipo narrativa, em que foram utilizados os dados obtidos do HPV Centre para análise da prevalência. Embora alguns genótipos de HPV de baixo risco estejam associados a lesões precursoras, este vírus parece não estar associado ao desenvolvimento do câncer de colo uterino. Através dos levantamentos realizados, concluiu-se que os HPVs de baixo-risco não são a principal causa
de lesões, no entanto, pode estar associado em lesões de alto e baixo grau, além de aparecer como principal agente causador em outras patologias.
Palavras-chave: Câncer de Colo de Útero; Papilomavírus Humano; Genótipos.

INTRODUÇÃO

O papilomavírus humano (HPV) faz parte de um grupo de diversos vírus que pertencem à família Papillomaviridae, considerada a mais bem sucedida família de vírus que infectam vertebrados, uma vez que infectam células que ainda possuem a capacidade de divisão celular, como as células basais e células metaplásicas imaturas do colo uterino, localizadas na junção escamocolunar (JEC), onde se instalam através de micro traumas no epitélio; os HPVs podem permanecer por um longo período na forma epissomal com um baixo número de cópias, não comprometendo a morfologia celular nesta fase. Existem cinco gêneros principais de HPV: alfa-papilomavirus, beta-papilomavirus, gama-papilomavirus, mu-papilomavirus e nu-papilomavírus; sendo que a infecção das células epiteliais da mucosa genital ocorre principalmente pelos 000 do tipo alfa (COHEN et al., 2019; EGAWA; DOORBAR, 2017).

O genoma dos HPVs é constituído por DNA circular de dupla fita, com tamanhos próximos a 8.000 pares de bases, caracterizado por genes que codificam as proteínas

precoces (E1, E2, E4, E5, E6 e E7) e dois genes que codificam as proteínas tardias (L1 e L2) (BZHALAVA et al., 2013; VAN DOORSLAER, 2013). Com base na probabilidade de desencadear o desenvolvimento do câncer de colo do útero, os HPVs são classificados em alto ou baixo risco oncogênico. A associação de tipos de HPV de alto risco com o câncer do colo do útero já está estabelecida, e forneceu uma justificativa para a introdução do teste DNA-HPV na triagem desta neoplasia, bem como o desenvolvimento de vacinas profiláticas contra o HPV 16 e 18, que são os principais tipos responsáveis pela doença. Outros tipos de HPV de alto risco são 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82. Os HPVs de baixo risco abrangem a maior parte dos mais de 200 papilomavírus conhecidos, podem causar lesões hiperproliferativas benignas e frequentemente não causam carcinoma maligno. Os tipos 6 e 11 estão relacionados a aproximadamente 90% das verrugas genitais, e as vacinas quadrivalente e nonavalentes protegem contra a infecção por estes dois tipos. Outros tipos importantes de HPV de baixo risco são 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 (EGAWA; DOORBAR, 2017; LIU et al., 2021) Em populações susceptíveis os HPV de baixo risco podem ser refratários e causar doenças como Papilomatose Respiratória Recorrente (RRP) e Epidermodisplasia Verruciforme (EV), condições que podem se tornar fatores de risco para o desenvolvimento de câncer (EKSTRÖM et al., 2013; SCHIFFMAN et al., 2016).

As comparações funcionais dos tipos de HPV de baixo e alto risco estão longe de estarem completas, no entanto, suas principais diferenças até o momento concentram-se predominantemente nas funções exercidas pelos genes E6 e E7 codificadas por tipos de HPV de baixo risco, que têm um efeito limitado sobre os alvos celulares e as vias envolvidas no desenvolvimento de lesões e canceres. Os HPVs tipo alfa de baixo risco não induzem a desregulação completa dos genes e mecanismos da célula hospedeira. Desta maneira, o transcrito do gene E6 de HPVs de baixo risco liga-se fracamente a proteína supressora de tumor p53, que tem uma fraca inibição da resposta imunológica através de interferon, e não ativa telomerase e nem induz instabilidade genômica no hospedeiro através da proteína E7, como ocorre nos HPVs de alto risco (EGAWA; DOORBAR, 2017; SCHIFFMAN et al., 2016; THOMSEN et al., 2014).

Segundo a nomenclatura brasileira baseada no Sistema Bethesda, as anormalidades citológicas em células escamosas devem ser classificadas em atipias de células escamosas de significado indeterminado (ASC-US), lesão intraepitelial de baixo grau (LSIL), atipias de células escamosas não se pode excluir lesão de alto grau (ASC-H), lesão intraepitelial de alto grau (HSIL) e carcinoma de células escamosas. Como o Papilomavírus Humano também atinge as células glandulares que se encontram mais profundamente no canal endocervical, as anormalidades citológicas detectadas nestas células, são classificadas pelo Sistema Bethesda em células glandulares atípicas (AGC), subdividida em atipia de células glandulares endocervicais sem outras especificações (AGC-SOE) e atipias glandulares endocervicais favorecendo neoplasias (AGC-FN) (GLOBAL CANCER OBSERVATORY, [s.d.]; INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA (INCA); MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016; NAYAR; WILBUR, 2015).

Desta forma, para melhor compreensão do papel de genótipos de HPVs de baixo risco oncogênico no desenvolvimento de lesões precursoras do câncer do colo uterino, o objetivo deste estudo foi avaliar a associação dos vírus HPV de baixo risco oncogênico com lesões precursoras do colo uterino por meio de dados sobre a prevalência dos diferentes tipos de HPV de baixo risco em anormalidades citológicas.

MATERIAL E MÉTODOS

O estudo foi uma revisão de literatura do tipo narrativa, em que foram utilizadas as seguintes plataformas de pesquisa: PubMed, Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scielo,

Lilacs e MedLine usando como descritores “Câncer de Colo de Útero”, “Condiloma”, “HPV” e suas associações na língua portuguesa e inglesa. Além disso foram realizadas pesquisas no HPV Online (https://hpvonline.com.br/), Global Cancer Observatory (https://gco.iarc.fr/), um livro e dois manuais. Na pesquisa foram obtidos 57 artigos e destes, 23 foram selecionados para a elaboração do manuscrito.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

HPVs de baixo risco são vírus que no geral não estão envolvidos na carcinogênese do colo uterino, entretanto dados da literatura mostram lesões precursoras de câncer associadas a estes tipos de HPVs. A prevalência de HPV de baixo risco é consideravelmente menor na população feminina quando comparada ao HPV de alto risco em casos com anormalidades citológicas. No entanto, estes tipos também são detectados em lesões precursoras do câncer do colo uterino.

De acordo com os dados globais coletados através do site de domínio internacional HPV Information Centre, os resultados de prevalência mostram que os principais genótipos de HPV de baixo risco foram os tipos 6, 11, 42, 44, 62, 81 e 84 em mulheres com LSIL; 6 11,

42, 44, 54, 61, 81 e 89 em mulheres com HSIL; e os tipos 42 e 44 estavam presentes em casos de carcinoma e adenocarcinoma (HPV CENTRE, [s.d.]).

Um estudo da Dinamarca detectou a prevalência de 6,9% de HPV de baixo risco (6, 11, 42, 43 ou 44) pelo método de captura-hibrida (teste DNA-HPV) em 40.000 amostras de citologia em meio líquido. Sendo que a prevalência dos tipos HPV de baixo risco em mulheres com citologia normal foi de 6,3%, enquanto que, em mulheres com citologia classificada como ASCUS, LSIL ou HSIL teve prevalência de 33,1% 19,6% e 12,7%, respectivamente (NIELSEN et al., 2012). Martora et al (2019), na Itália, estudaram 1265 raspados pelo método de genotipagem de HPV, em mulheres entre 16 a 63 anos, que apresentaram anormalidades citológicas, e observaram uma prevalência de 12,4% de HPV 53; 9,9% de HPV 62; 9,4% de HPV 42; 8,2% de HPV 73; e 7,1% de HPV 54 (MARTORA et al., 2019).

Apesar do HPV de baixo risco estar presente em muitos casos de mulheres com anormalidades citológicas, Thomsen et al (2014) observou que o risco de neoplasia intraepitelial cervical 3, num período de 8 anos, foi de 1,7% em mulheres com HPV de baixo risco sem HPV de alto risco concomitante. Este estudo aponta que o HPV de baixo risco não prediz lesão de alto grau (THOMSEN et al., 2014).

A maior importância dos HPVs de baixo risco se dá por sua presença em verrugas anogenitais (condiloma), causadas pelo HPV dos tipos 6 e 11. Como o HPV de baixo risco possui tendência a regredir sozinho, esses condilomas, quando tratados com medicamentos tópicos, retirados cirurgicamente ou são cauterizados, costumam ressurgir até que o próprio sistema imune seja capaz de eliminar o vírus, em casos raros a possibilidade de que um condiloma evolua para uma lesão significativa deve ser considerada (COHEN et al., 2019).

Alguns relatos descritos por Pujari et al. demonstraram sua presença, em especifico o HPV 42, em lesão do tipo queratose seborreica no colo do útero, uma condição extremamente rara, pois trata-se de uma lesão cutânea benigna, é semelhante a um tumor comumente observado em pacientes idosos em áreas que ficam expostas ao sol. De 7 relatos sobre a queratose seborreica no colo uterino, 3 eram positivos para o HPV de baixo risco tipo 42 como principal agente, e em outros estudos, apareceu associado a queratoses seborreicas vulvares (18 de 25 casos) (PUJARI et al., 2021).

A Papilomatose Respiratória Recorrente (RRP), uma manifestação rara, porém grave do HPV que se encontra alojado na laringe. Uma pesquisa publicada por OUDA et al. sugere que a infecção possui três picos de idade específicos para um maior potencial de atuação, 7,

35 e 64 anos, o tumor apresenta grande morbidade em caráter de suas lesões serem confluentes e promoverem disfonia e dispneia, os tipos mais detectados são os baixo risco 6 e 11, no entanto, em alguns casos raros, os tipos alto risco 16 e 18 podem ser encontrados em crianças, associando-se a um maior poder de malignização (NETO; CAMPOS; BASTOS, 2002; OUDA et al., 2021).

A Epidermodisplasia Verruciforme, outra doença de grandes consequências associada ao HPV de baixo risco dos tipos 5 e 8, os quais se instalam nos queratinócitos, foi descrita pela primeira vez em 1922 por Lewandowsky e Lutz, trata-se de uma condição dermatológica genética onde os pacientes apresentam uma diminuição da capacidade do sistema imune em se defender e erradicar os HPVs, o que leva a uma infecção persistente e ao aumento da possibilidade de malignidade durante o desenvolvimento dessa displasia cutânea, um fato interessante é que portadores de EV não apresentam capacidade de defesa reduzida contra outros tipos de patógenos (ASZODI et al., 2020; MYERS; KWAN; FILLMAN, 2022).

Além desses aspectos, existe uma diferença em sua composição molecular, visto que, mesmo possuindo as mesmas proteínas que o HPV de alto risco, o baixo risco não possui o mesmo potencial lesivo (BZHALAVA et al., 2013; THOMSEN et al., 2014). As proteínas virais, não atingem os principais mecanismos da célula hospedeira que auxilia na sua replicação, como exemplo as proteínas E6 e E7 do HPV baixo risco, que não influenciam diretamente na divisão das células basais, mas essas proteínas podem modular a densidade celular da camada basal ou funcionar transitoriamente em estágios específicos do ciclo de vida do HPV, como durante a formação da lesão, por consequência da diferente regulação transcricional desses genes (CHEN et al., 2019). Em um momento de reentrada do vírus no ciclo celular, as proteínas E6 e E7 proporcionam um ambiente favorável à sua replicação, porém não induz a divisão celular, resultando em uma ação tardia do promotor, em que E1 e E2 aumentam, permitindo que os produtos gênicos virais e celulares amplifiquem epissomas nucleares do HPV. Como regra geral, para os dois tipos de HPV, baixo e alto risco, pode-se dizer que eles trabalham de forma similar, mas não necessariamente exercem funções idênticas durante o ciclo de vida viral, afetando sua virulência (MARTORA et al., 2019; WENTZENSEN et al., 2016).

CONCLUSÕES

O papilomavírus humano do tipo alfa de baixo risco está presente principalmente em verrugas genitais, todavia demonstram um poder carcinogênico fraco por suas particularidades genômicas, exercendo uma influência limitada sobre os mecanismos da célula hospedeira que irá ajudá-lo a se replicar. Muitos tipos de HPV baixo risco estão presentes em mulheres que possuem citologia normal e geralmente não irão se manifestar, porém algumas vezes podem se associar a outros tipos de HPV de alto risco e serem encontrados em lesões intraepiteliais.

HPVs de baixo risco são vírus que no geral não estão envolvidos na carcinogênese do colo uterino, entretanto dados da literatura mostram lesões precursoras de câncer associadas a estes tipos de HPVs. A prevalência de HPV de baixo risco é consideravelmente menor quando comparada ao HPV de alto risco em casos com anormalidades citológicas, no entanto, estes tipos também são detectados em lesões precursoras do câncer do colo uterino.

REFERÊNCIAS
ASZODI, N. et al. Epidermodysplasia verruciformis. HautarztSpringer Medizin, , 1 jul. 2020.
BZHALAVA, D. et al. A systematic review of the prevalence of mucosal and cutaneous human papillomavirus types. Virology, v. 445, n. 1–2, p. 224–231, out. 2013.
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COHEN, P. A. et al. Cervical cancer. The LancetLancet Publishing Group, , 12 jan. 2019.
EGAWA, N.; DOORBAR, J. The low-risk papillomaviruses. Virus ResearchElsevier B.V., , 2 mar. 2017.
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