Mateus Santos Carapiá^*; Anderson Henrique Venâncio; Cassia Duarte Oliveira; Bruna Azevedo Balduino; Silvana Marcussi 

Capítulo de livro publicado no Congresso Brasileiro de Química dos Produtos Naturais. Para acessa-lo clique aqui.

Este trabalho foi escrito por:

*Autor correspondente (Corresponding author: Mateus Santos Carapiá

(E-mail [email protected])

Resumo: Os compostos fenólicos, também chamados de polifenóis, fazem parte de uma classe de substâncias derivadas da fenilalanina e tirosina e adotam uma grande variedade de estruturas que possuem pelo menos um anel aromático com um ou mais grupos hidroxilas. A atividade antioxidante desses compostos é atribuída principalmente à presença dos grupamentos hidroxilas na estrutura dos polifenóis. Os compostos fenólicos podem ser agrupados em dois grandes grupos: flavonoides (antocianinas, flavonóis, isoflavonas e etc.). A biodiversidade de vegetais no Brasil, no que se refere às plantas popularmente utilizadas contra processos inflamatórios, impulsiona a procura por novos compostos bioativos. Dentre as diferentes classes de compostos naturais bioativos, os flavonoides se destacam por suas ações biológicas, por exemplo, a capacidade dos polifenóis sobre processos inflamatórios e sistema imunológico, conferindo assim um alto potencial farmacológico. Os compostos fenólicos são capazes de interagir por forças de Van der Waals com as regiões apolares do sítio catalítico das estruturas de proteases e PLA₂, modulando sua atividade enzimática, visto que essas regiões são as responsáveis pelo acoplamento enzima-estruturas celulares Além disso, flavonoides podem atuar como complexantes de íons metálicos bivalentes, tornando-os indisponíveis para se ligar às enzimas para as quais agem como cofatores, respectivamente PLA₂s e metaloproteases, podendo em alguns casos reduzir efeitos tóxicos, como por exemplo, a genotoxicidade induzida por essas enzimas.

Palavras–chave: biomoléculas, enzimas, produtos naturais, toxicologia

Abstract: Phenolic compounds, also called polyphenols, are part of a class of substances derived from phenylalanine and tyrosine and adopt a wide variety of structures that have at least one aromatic ring with one or more hydroxyl groups. The antioxidant activity of these compounds is mainly attributed to the presence of hydroxyl groups in the structure of polyphenols. Phenolic compounds can be grouped into two large groups: flavonoids (anthocyanins, flavonols, isoflavones, etc.). The biodiversity of plants in Brazil, with regard to plants popularly used against inflammatory processes, drives the search for new bioactive compounds. Among the different classes of natural bioactive compounds, flavonoids stand out for their biological actions, for example, the ability of polyphenols on inflammatory processes and the immune system, thus conferring a high pharmacological potential. Phenolic compounds are capable of interacting with the hydrophobic regions present in the structures of proteases and PLA₂, modulating their enzymatic activity, since the hydrophobic regions of these enzymes are responsible for their coupling with cellular structures. bivalent  metalics ions, making them unavailable to bind to the enzymes for which they act as cofactors, respectively PLA_2s and metalloproteases, and in some cases may reduce toxic effects, such as the genotoxicity induced by these enzymes.

Key Word: biomolecules, enzymes, natural, products toxicology

INTRODUÇÃO

Os benefícios de uma dieta rica em alimentos fontes de compostos fenólicos, nos organismos, estão geralmente associados a atividade antioxidante de diferentes compostos fenólicos presentes nesses produtos, especialmente os flavonoides (COELHO et al., 2016; YIN et al., 2015; ZIELINSKI et al., 2014).

Os compostos fenólicos com atividade antioxidante são apontados como importantes agentes no retardo do envelhecimento, assim como na prevenção de doenças degenerativas, cardiovasculares e cerebrais (MORAES-DE-SOUZA et al., 2008). Além da atividade antioxidante, estes compostos desempenham outras funções no organismo, atuando como anti-inflamatórios, anti-aterogênicos, vasodilatadores, participam como moduladores de rotas enzimáticas, da expressão gênica e contribuem melhorando as funções de membranas e receptores celulares (CORRÊA et al., 2015).

No contexto da exploração científica de produtos nutracêuticos, os produtos vegetais fontes de compostos fenólicos de destacam pela composição rica em moléculas que atuam na prevenção e como adjuvantes no tratamento de diversas doenças de origem e desenvolvimento inflamatório. Dessa forma o presente trabalho tem por objetivo expor, ampliar e popularizar as atividades biológicas de produtos vegetais fontes de compostos fenólicos sobre a modulação de enzimas inflamatórias, de forma a prospectar os benefícios à saúde humana, associados à essas substâncias bioativas, principalmente flavonoides.

TÓPICOS

Compostos fenólicos em alimentos

As reações oxidativas que ocorrem nas células aeróbicas, assim como o próprio processo de respiração, resultam na formação de espécies reativas, como os radicais livres, os quais causam alterações nas estruturas de moléculas livres e nos componentes celulares, prejudicando a funcionalidade do organismo, e contribuindo assim para o surgimento de doenças, tais como, doenças inflamatórias, tumores malignos, mal de Alzheimer e doenças cardiovasculares, bem como aceleram o processo de envelhecimento (SENGER et al., 2010; SILVA et al., 2010).

Espécies reativas de oxigênio são formadas in vivo durante o metabolismo aeróbio normal, porém, disfunções na metabolização dessas espécies podem levar a seu acúmulo, e consequente desenvolvimento de várias doenças. A ação de radicais livres também pode causar danos oxidativos em moléculas de DNA, desempenhando um papel importante nos processos de mutagênese e carcinogênese (BIANCHI et al., 1999). Vários estudos têm demonstrado que os radicais livres causam danos oxidativos em diferentes moléculas, como lipídios e proteínas (BUTKOVIC et al., 2004; GARCÍA-ALONSO et al., 2004).

Por isso, as células humanas possuem mecanismos antioxidantes para promover a metabolização adequada das espécies reativas e fornecer proteção contra os efeitos prejudiciais dos radicais livres, que são consequências inevitáveis da vida aeróbica. Para conseguir uma proteção hábil, os tecidos tem a sua disposição um integrado sistema antioxidante, trata-se de um arranjo de vários componentes hidrofóbicos (como vitamina E; carotenoides), hidrossolúveis (como ácido ascórbico; glutationa) e proteico/enzimáticos (como glutationa peroxidase; superóxido dismutase; catalase) (McLEAN et al., 2005).

Algumas substâncias, chamadas de antioxidantes, são capazes de inibir a ação dos radicais livres, interrompendo a cadeia de propagação das reações oxidativas promovidas por essas espécies.  Nos vegetais, os principais antioxidantes são as vitaminas C e E, os carotenoides e os compostos fenólicos, especialmente os flavonoides (CORRÊA et al., 2015; SILVA et al., 2010).

Denomina-se antioxidante qualquer espécie química que tem a capacidade de diminuir ou cessar os danos resultantes de reações oxidativas (como rancificação e formação de off-flavors em alimentos). Os antioxidantes podem proporcionar distintas propriedades protetoras e atuar em várias etapas dos processos de oxidação, trabalhando por diversos mecanismos e são distribuídos em duas categorias: os antioxidantes primários e secundários. Os primários são as substâncias que possuem capacidade de cessar ou diminuir a oxidação por inativação de radicais devido à doação de hidrogênio ou de elétrons, transformando assim os radicais em compostos estáveis. Já os secundários oferecem uma ampla diversidade de maneiras de ação: ligando a cátions metálicos (alteração de valência); inativando espécies reativas de oxigênio, transformando hidroperóxidos em substâncias não-radicalares ou absorvendo radiação UV (MAISUTHISAKUL et al., 2007).

A presença dos radicais é crítica para a manutenção de muitas funções fisiológicas normais. Algumas espécies de radicais livres são: oxigênio singlete (1O2), radical superóxido (O2-), radical hidroxila (OH-), óxido nítrico (NO-) e peroxinitrito (ONOO-) (BIANCHI et al., 1999).

Os antioxidantes são capazes de interceptar os radicais livres gerados pelo mecanismo celular ou por fontes exógenas, impedindo o ataque sobre os lipídios, nos aminoácidos das proteínas, na dupla ligação dos ácidos graxos poli-insaturados e nas bases do DNA, evitando a formação de lesões e perda da integridade celular (PODSEDEK et al., 2007).

Os polifenóis ou compostos fenólicos, são produtos do metabolismo secundário de plantas, produzidos durante o crescimento habitual e em condições de estresse, como radiação ultravioleta (UV), infecções e ferimentos (BALASUNDRAM et al., 2006). Essas substâncias atuam como antioxidantes, colaborando na pigmentação, aproximando polinizadores e agindo como protetores contra radiação e patógenos (WROLSTAD et al., 2005). Nos alimentos, os compostos fenólicos podem ser responsáveis pelo sabor amargo, flavor, adstringência, coloração, odor e estabilidade (CASTAÑEDA OVANDO et al., 2009).

Os fenólicos são compostos largamente difundidos na natureza sendo que mais de oito mil polifenóis já foram identificados em plantas. Esse amplo e complexo grupo integra os constituintes de uma variedade de vegetais, frutas, hortaliças, e alimentos industrializados (ANGELO et al., 2007).

Os compostos fenólicos são produzidos a partir de duas vias biossintéticas, com possibilidade de simultaneidade entre elas: a via do ácido chiquímico, a partir da eritrose-4-fosfato e fosfoenolpiruvato e a via do ácido mevalônico, pela condensação entre unidades de acetil-CoA e acetoacetil-CoA, sendo assim, uma variedade de estruturas polifenólicas, de origem mista, pode ser sintetizada, desde de ácidos fenólicos de baixa massa molecular até compostos com alto grau de polimerização, como taninos e flavonoides (SIMÕES et al., 2004; TAIZ et al.; ZEIGER et al., 2013).

Os flavonoides constituem o maior grupo de fenólicos de plantas, representando mais da metade dos compostos fenólicos que ocorrem naturalmente (BALASUNDRAM, SUNDRAM e SAMMAN, 2006). Dividem-se em seis classes: antocianinas, flavanonas, flavonas, flavonóis, isoflavonas e flavanóis (ANGELO et al., 2007).

A estrutura dos flavonoides tem sua base no núcleo que por sua vez consiste de dois anéis fenólicos, denominados respectivamente, A e B, além de um anel C, podendo ser um pirano heterocíclico, como em flavanóis (catequinas) e antocianidinas, ou pirona, assim como nos flavonóis, flavanonas flavonas e isoflavonas, que possuem um grupamento carbonila na posição C-4 do anel C, abrangendo assim as principais classes dos flavonoides (ANGELO et al., 2007; HUBER e RODRIGUEZ-AMAYA, 2008).

Os flavonoides, em especial as antocianinas e flavonóis, são utilizados pelas plantas atraindo polinizadores, disseminadores de sementes e conferindo pigmentação em sementes, folhas, flores e frutos. Os flavonoides possuem outras funções, como na sinalização entre plantas e micróbios, em alguns vegetais esses compostos podem ainda atuar na fertilidade, na defesa como agentes antimicrobianos e na proteção à radiação ultravioleta (WINKEL-SHIRLEY et al., 2001).

Os flavonoides (exceto as catequinas) são presentes em plantas geralmente na forma glicosilada, ou seja, unidos a monossacarídeos, sendo principalmente o-glicosídeos, com o açúcar ligado ao grupamento hidroxila (OH) na arranjo C3 ou C7 (ANGELO et al., 2007). Os polifenóis despertam interesse devido a investigações epidemiológicas que apontam que uma alimentação rica nestes compostos está relacionada ao baixo risco de complicações cardiovasculares e alguns tipos de câncer. Afirma-se cientificamente que as propriedades associadas à saúde desempenhada pelos fenólicos, especialmente flavonoides, são fundamentadas principalmente na sua ação antioxidante, agindo como sequestradores de radicais livres e quelantes de íons metálicos que catalisam a peroxidação de lipídeos (ROSSA et al., 2017). Outras formas de ação também são atribuídas aos flavonoides, como diminuição da proliferação celular, ação estrogênica, antibacteriana, antiaterogênica, anticoagulante, anti-inflamatória, antifibrótica e anti-hipertensiva (COELHO et al., 2016; YIN et al., 2015; ZIELINSKI et al., 2014; WILLIANS et al., 2004).

Os ácidos fenólicos também correspondem aos principais compostos que fazem parte do grupo de compostos fenólicos, estando vinculados à formação de compostos derivados e em reações químicas e biológicas nas plantas (SIMÕES et al., 2007). Os ácidos fenólicos se caracterizam por possuírem um anel benzênico, com um grupo carboxílico e um ou mais grupos hidroxilas e/ou metoxila na estrutura molecular, conferindo propriedades antioxidantes às plantas (SOARES et al., 2002).

Os ácidos fenólicos são divididos em dois grupos, derivados do ácido hidroxibenzóico e derivados do ácido hidroxicinâmico. Os ácidos hidroxibenzóicos incluem os ácidos p-hidroxibenzóico, protocatecuico, vanílico, gálico e siríngico, enquanto os ácidos hidroxicinâmicos, são substâncias aromáticas com 3 carbonos que formam uma cadeia lateral (C6-C3), como por exemplo, os ácidos p-cumárico, cafeico, ferúlico e sinápico (ANGELO et al., 2007).

Embora existam diversos estudos comprovando os benefícios para a saúde por via da ingestão de compostos fenólicos, pouco se sabe sobre a atividade dos seus metabólitos em sistemas biológicos, além disso, as avaliações sobre a eficácia de compostos bioativos, são geralmente realizadas in vitro, investigando o “composto-mãe”, mas não os seus metabólitos circulantes. Desta forma, aponta-se a necessidade de novos estudos para compreender a ação desses compostos, assim como os benefícios dos produtos de seu metabolismo no organismo humano (PINTO et al., 2013).

Hemostasia, Processo Inflamatório e sua relação com compostos fenólicos

A hemostasia, trata-se de um complexo e eficiente mecanismo, de natureza fisiológica de defesa contra a perda descontrolada de sangue. A partir das propriedades não trombogênicas dos vasos, a normalidade da fluidez do sangue é mantida. A injúria aos vasos resulta numa imediata resposta hemostática que previne a hemorragia (BERGER et al., 2014).

O sistema hemostático é resultado de um conjunto de processos regulados criteriosamente e com elevada eficiência, isto inclui a parede vascular, as estruturas e os agentes vasoativos associados a vasoconstrição e a vasodilatação, os fatores que acarretam a adesão e a agregação das plaquetas, compondo o tampão hemostático, e a ativação dos fatores da cascata de coagulação, levando a produção de redes de fibrina (Figura 3). Subsequentemente, os coágulos são decompostos pelo sistema fibrinolítico, durante a regeneração total do tecido danificado. Em circunstância em que qualquer membro desses mecanismos esteja modificado, a hemostasia é afetada e o resultado pode ser tanto trombose como hemorragia (DAVIE et al., 1991; DAHLBÄCK et al., 2000)

Diversas patologias estão associadas ao processo inflamatório, tais como contusões, tendinites, infecções respiratórias, asma e doenças autoimunes. Seu objetivo é conter a causa primária da lesão celular, causada por microrganismos ou agentes físicos, deste forma, os processos inflamatórios apresentam-se como um mecanismo de defesa do organismo (COUTINHO et al., 2009).

Inicialmente, a resposta inflamatória não é específica, independentemente do tipo da injúria. Os eventos que sucedem essa reação, são dependentes de fatores relacionados ao agente danoso ao próprio tecido danificado. As reações inatas ocorrem no interior dos tecidos, dividindo-se em eventos vasculares e celulares. Os vasculares são caracterizados por modificações no calibre do vaso, que resultam em aumento no fluxo de sangue e por variações na permeabilidade vascular, culmina no extravasamento de exsudato para o interstício, seguido da formação de edema (ABBAS et al., 2008).

Os responsáveis pela vasodilatação e pelo aumento da permeabilidade vascular são os mediadores, formados a partir do plasma e células. Esses mediadores podem agir de forma isolada, conjunta ou em sequência, de modo a ampliar a resposta inflamatória e alterar sua evolução. Em relação aos eventos celulares, as células associadas à inflamação estão contidas no tecido (por exemplo, células endoteliais e macrófagos) ou podem ter acesso a região afetada através da circulação (como plaquetas e leucócitos) (ABBAS et al., 2008).

No decorrer das reações imunes e inflamatórias, as citocinas são liberadas de modo a regular a ação das células que compõem o sistema e atuam favorecendo a aderência leucocitária ao endotélio, aumentando a produção de prostaciclina e desencadeando uma cascata de citocinas secundárias (por exemplo, as quimiocinas) que agem atraindo e ativando as células inflamatórias móveis (LÓPEZ-POSADAS et al., 2008), por isso, essas biomoléculas são alvos de investigação, sendo os compostos fenólicos uns dos principais moduladores enzimáticos de origem majoritariamente vegetal.

O desenvolvimento da química de produtos naturais de origem vegetal, através da interação com a farmacologia, é decorrente do trabalho de diversos grupos de pesquisa. O surgimento de novos alvos terapêuticos para o processo de inflamação, assim como os trabalhos de modelagem molecular, correlacionando a estrutura com a atividade, apresentam-se como ferramentas fundamentais na descoberta e avaliação de novos compostos (COUTINHO et al., 2009).

Na investigação da ação anti-inflamatória de compostos fenólicos, são realizados métodos in vitro e in vivo. Os ensaios in vitro são feitos em cultura de células e visam verificar a capacidade do polifenol em reduzir ou até mesmo inibir a formação de mediadores, a síntese de enzimas e citocinas relacionadas, a proliferação de linfócitos, etc. Os ensaios in vivo empregam agentes que induzem a inflamação no animal (por exemplo: carragenina, PMA – Acetato de Miristato de Forbol, e TPA – 12-Otetradecanoilforbol-13-acetato), objetivando avaliar se o composto fenólico tem capacidade de inibição ou redução na formação de edemas, na migração de células responsáveis pela defesa, na produção de mediadores e enzimas (COUTINHO et al., 2009; CHEN et al., 2018).

Os flavonoides, como os flavonóis quercetina e kaempferol são relatados como distribuídos amplamente pelo reino vegetal e apresentam forte ação anti-inflamatória, atribuída à inibição das enzimas fosfolipases A2 (PLA2), lipoxigenase, cicloxigenase e inibição da síntese de óxido nítrico através da modulação da enzima iNOS e da produção de citocinas pró-inflamatórias (KIM et al., 2004).

Compostos bioativos oriundos de alimentos, têm sido empregados para modular a inflamação crônica e prevenir o início do câncer através da regulação dos mecanismos anti/pró-inflamatórios. Dentre eles estão (-) – epigalocatequina-3-galato, curcumina, resveratrol, genisteína, luteolina, quercetina, que possuem algum grau de inibição de mediadores pró-inflamatórios como TNF-α, IL-6, COX-2, iNOS, fator nuclear kappa B (NF-κB) e promovem mediadores anti-inflamatórios incluindo fator de crescimento transformador beta (TGF-β), IL-10, receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PPAR-γ), glutationa e catalase (KIM et al., 2009).

Trabalhos relacionando a estrutura do flavonoide com sua atividade biológica são fundamentais no processo de obtenção de novos agentes com ação anti-inflamatória. Estes estudos visam determinar as funções orgânicas responsáveis pela efeito farmacológico e compreender como ocorre a interação do polifenol com o receptor, de modo a poder aperfeiçoar o composto original no que se refere à sua atividade (COUTINHO et al., 2009). Dentre os fatores estruturais de relevância para a ação anti-inflamatória de flavonoides, encontram-se: a instauração no anel C (na posição 2-3), a numeração e posicionamento dos grupamentos hidroxilas e a não glicosilação molecular. No entanto, mesmo sem possuir esses padrões, subclasses de flavonoides também se destacam por sua ação sobre enzimas da cascata de inflamação, como por exemplo a aglicona kaempferol (LÄTTIG et al., 2007).

As interações entre os polifenóis e as proteínas podem acarretar mudanças em algumas propriedades físico-químicas das macromoléculas, como: estabilidade térmica, solubilidade e digestibilidade. Através da ligação do composto fenólico com a porção lateral da cadeia proteica em pH >7, ocorre a liberação de hidrogênios que se ligam à proteína gerando, por exemplo, pontes cruzadas de hidrogênio, de modo a alterar a atividade de algumas enzimas (OZDAL et al., 2013). Além disso, compostos fenólicos, como os taninos, podem precipitar proteínas e formar complexos insolúveis com diversos íons metálicos, fundamentais para a atividade catalítica das enzimas, minimizando assim seu potencial catalítico (QUILES et al., 2002).   

Estudos que investigaram interações entre compostos vegetais e toxinas por simulação apontam a provável ligação destes inibidores aos sítios catalíticos de enzimas. Foi observado por Cavalcante et al. (2007) uma diminuição de 40% na atividade enzimática da PLA2 da peçonha de Crotalus durissus terrificus, sendo essa redução associada à ligação da quercetina, no sítio catalítico da PLA2, próxima ao resíduo de Histidina da posição 48 (His48) (CAVALCANTE et al., 2007). Através da utilização de polifenóis isolados (polihidroxi benzenos e polihidroxi acetofenonas), Silva e Fernandes Júnior (2010) conseguiram reduzir a atividade enzimática de PLA2s contidas na peçonha de Crotalus adamanteus. Os autores ainda observaram no estudo, por meio de análises computacionais que os compostos fenólicos se ligavam ao aminoácido Asp49, desestabilizando a coordenação certa do íon no sítio catalítico, culminando na diminuição da atividade enzimática.

Peçonhas de serpentes como fonte de enzimas inflamatórias: inibição da atividade catalítica via interação com compostos fenólicos

As peçonhas de serpentes possuem uma complexidade distinta quando comparadas às peçonhas de outros animais, como aranhas e escorpiões (ZELANIS e TASHIMA, 2014). Peçonhas de serpentes consistem em uma matriz mais diversificada de proteínas e peptídeos de maior peso, o que resulta em uma grande variedade de efeitos farmacológicos e toxicológicos (ZHANG et al., 2015). As peçonhas de Bothrops e Crotalus são constituídas de misturas complexas de enzimas, peptídeos, lipídeos, nucleotídeos, proteínas não enzimáticas e outros íons (KINI et al., 2006).

As famílias de enzimas dominantes nessas peçonhas são: fosfolipases A2 (PLA2s), metaloproteases (SVMP) e serinoproteases (SVSP), além de peptídeos de três dígitos (3FTX), enquanto as famílias secundárias compreendem proteínas secretoras ricas em cisteína, L-aminoácido oxidases, desintegrinas e peptídeos natriuréticos (SLAGBOOM et al., 2017; TASOULIS e ISBISTER, 2017; MUNAWAR et al., 2018).

A diversidade das isoformas de PLA2s encontradas na peçonha de diferentes serpentes reflete uma variedade de fatores, incluindo a história evolutiva, dieta, filogeografia e condições ambientais relacionadas a uma espécie ou população dentro de uma espécie (ZANCOLLI et al., 2019)

As enzimas da família das fosfolipases A2 (PLA2s) são estáveis, com massa molecular relativamente pequena (~14 kDa), dependentes de cálcio e ricas em interações dissulfeto, que catalisam a hidrólise de ligações éster de fosfoglicerídeos, formando ácidos graxos, especialmente ácido araquidônico e lisofosfolipídeos (YARLA et al., 2015). O ácido araquidônico é um precursor de moléculas envolvidas em processos inflamatórios, como prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos (CARVALHO et al., 2013). As principais vias enzimáticas na conversão do ácido araquidônico em lipídeos bioativos são: cicloxigenase (COX) e lipoxigenase (LOX) (REDDY et al., 2015).

Entre as proteases destacam-se as serinoproteases que agem seletivamente sobre fatores da cascata de coagulação, com ação na agregação plaquetária, fibrinólise e coagulação, e as metaloproteases, enzimas dependentes de zinco, responsáveis por hemorragias, mionecrose e danos teciduais colaborando para o perda de função ou amputação do membro e inflamação local (GUTIÉRREZ et al., 2010; OLIVEIRA et al., 2016).

As serinoproteases e metaloproteases possuem um perfil farmacológico diversificado, o que inclui ações sobre as proteínas da cascata de coagulação, tais como a atividade do tipo trombina sobre o fibrinogênio, a ativação do fator V e da proteína C, a fibrinogenólise, a ativação do plasminogênio e a indução da agregação plaquetária. As serinoproteases são geralmente conhecidas como ‘trombina-like’ por atuarem diretamente na conversão do fibrinogênio plasmático em fibrina, sem o envolvimento da trombina endógena (MARKLAND et al., 1998; SERRANO et al., 2005).

Os compostos fenólicos são capazes de interagir com as regiões hidrofóbicas presentes nas estruturas de proteases e PLA2s, modulando sua atividade enzimática, visto que as regiões hidrofóbicas dessas enzimas são responsáveis por seu acoplamento com as estruturas celulares (ALVES et al., 2008; CISCOTTO et al., 2009; GUO et al., 2012; IZIDORO et al., 2014; NAUMANN et al., 2011). Além disso, flavonoides podem atuar como agentes quelantes de cátions, como o Ca²⁺ e Zn²⁺, sequestrando-os, e assim, impedindo-os de se ligarem aos sítios catalíticos de enzimas para as quais agem como cofatores, podendo em alguns casos reduzir efeitos tóxicos, como por exemplo, a genotoxicidade induzida por essas enzimas (DIAZ et al., 2005; BRENES et al., 2010).

Compostos fenólicos são apontados como inibidores de metaloproteases e PLA2s, indicando a provável ligação dos polifenóis aos sítios catalíticos das enzimas, além de outros mecanismos inibidores já relatados (CAVALCANTE et al. (2007).

Nesse contexto, as peçonhas de serpentes e suas toxinas isoladas configuram ferramentas valiosas para estudos bioquímicos/ fisiológicos/ farmacológicos/ toxicológicos, assim como para a caracterização de moléculas que atuam sobre células ou moléculas humanas, modulando diversos processos no organismo.  Uma diversidade de funções biológicas exercidas por toxinas de peçonhas de serpentes ainda é passível de exploração, incluindo suas propriedades inflamatórias e suas interações com neurônios sensoriais e outros compartimentos do sistema nervoso, levando assim à elucidação de novas funções biológicas e ao desenvolvimento de ferramentas de pesquisa (FERRAZ et al. 2019).

CONCLUSÕES

Incontáveis são as correlações entre o uso de vegetais como fonte de compostos bioativos, a exemplo dos fenólicos, e os benefícios à saúde humana, tanto advindas do conhecimento tradicional popular quanto pelas comprovações científicas, assim, destaca-se a relevância de promover continuidade e o incentivo à tradição do consumo de produtos de origem vegetal, bem como direcionar esse conhecimento para a ampliação e desenvolvimento de novas formulações e/ou produtos, como por exemplo, nutracêuticos e cosméticos à base de alimentos fonte de compostos bioativos, dentre outras substâncias farmacologicamente ativas que promovam a manutenção dos processos fisiológicos em humanos, promovendo sua saúde e qualidade de vida.

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